Nueva
isoquetocromina, un inhibidor de la síntesis de triacilglicerol en células de
mamíferos, producida por Penicillium sp
FKI-4942.
La excesiva acumulación
de lípidos a lo largo de los años puede llegar a causar graves problemas de
salud relacionados estrechamente con la obesidad. Esto es producto de la
acumulación de triacilglicéridos y
ésteres de colesterol, que son las formas principales de almacenamiento de
lípidos en mamíferos. Hasta el momento, se han comercializado fármacos que atacan
la absorción de lípidos en el intestino, como el orlistat o la sibutramina, y aunque estos
tratamientos tienen algunos efectos positivos, no están respaldados por la
comunidad científica debido a sus numerosos efectos secundarios, algunos de
ellos bastante perjudiciales para la salud. Incluso se ha llegado a prohibir la
venta de la sibutramina en muchos
países.
Para evitar
estos problemas, los investigadores están debatiéndose actualmente por otro
tipo de estrategias, centradas en buscar la inhibición de la ruta de síntesis
de triacilglicéridos. Un nuevo compuesto sintetizado por Penicillium sp en condiciones
de metabolito secundario, conocido como isoquetocromina,
se está utilizando para este objetivo gracias a su efecto inhibitorio del
último paso en la síntesis de triacilglicerol. Dos isómeros conocidos de
isoquetocrominas, B1 y B2, se han conseguido aislar junto
a un tercer compuesto, A1, que no se había descubierto hasta ahora.
Tras ser purificadas, se han utilizado en ensayos con el objetivo de comprobar
su efecto sobre la síntesis de triacilglicéridos y sobre la enzima que cataliza
el último paso de dicha síntesis, la DGAT. Los tres
compuestos tienen efectos parecidos, pero difieren en su actuación debido a
pequeñas diferencias en su estructura.
Para llevar a
cabo las pruebas con estos compuestos, se escogieron las células de ovario de
hámster chino, variedad K1 (CHO-K1), por ser células de manejo sencillo y por
su temperatura de crecimiento parecida al ser humano. En el primer y segundo
ensayo, se busca determinar la actividad
de síntesis de lípidos en general en células CHO-K1 y medir la
actividad de síntesis de triglicéridos en una fracción
microsomal, respectivamente. El experimento se realiza una vez con
cada una de las isocaetocrominas, para poder determinar sus efectos de forma
individual. Cabe destacar la mayor especificidad del segundo ensayo, ya que la
fracción microsomal es una porción de membrana del retículo endoplásmico donde
se encuentra aislada la ruta sintética de triacilglicéridos y donde por tanto,
no hay interferencias con otros procesos metabólicos que sí se pueden dar en
las células completas. Además, se hace una tercera prueba adicional sobre
citotoxicidad, para evaluar cómo afectan las isoquetocrominas al crecimiento
celular y en qué concentraciones empiezan a ser
tóxicas.
La forma
escogida para dar a conocer los resultados de los experimentos se basa en el
factor IC50, que
determina la concentración de isoquetocromina capaz de inhibir el 50% de la
actividad sintética. Los investigadores concluyen así que la isoquetocromina B1
es la más efectiva en la inhibición de síntesis de triacilglicéridos en células
de mamíferos. Esta afirmación se basa en que su valor IC50, 5’6μM,
es el más bajo de entre los tres compuestos, con respecto a los 11 y 33μM de
las isoquetocrominas B2 y A1, respectivamente. Además,
con el ensayo de citotoxicidad se demuestra que la B2 es la única que
inhibe la mitad del crecimiento celular con una concentración inferior a 92μM (IC50
de 60μM), que es el límite de citotoxicidad establecido en el
experimento. Por todo ello, es posible afirmar que la isoquetocromina B1 es la más eficaz y que la B2
tiene el problema de la citotoxicidad, mientras que A1 queda como un
inhibidor moderado.
Por último, en
referencia a la enzima DGAT, los resultados procedentes del ensayo con la
fracción microsomal indican que la actividad de la enzima sigue siendo bastante
elevada a pesar de que la síntesis de triacilglicéridos sí tiene un alto índice
de inhibición. Con este dato, los investigadores llegan a la conclusión de que probablemente
las isoquetocrominas tienen múltiples
dianas de actuación. Es cierto que se han logrado avances importantes, pero
la investigación sigue abierta.
Original article: “New
isochaetochromin, an inhibitor of triacylglycerol synthesis in mammalian cells,
produced by Penicillium sp FKI-4942. I. Taxonomy, fermentation, isolation and
biological properties” Narihiro
Ugaki, Daisuke Matsuda, Hiroyuki Yamazaki, Kenichi Nonaka, Rokuro Masumi,
Satoshi Omura and Hiroshi Tomoda1 (PubMed, NCBI)
Done by: Andrés Pastor
Fernández, Ainhoa Moliner Morro, Sergio Martínez Rodríguez, Débora Requena Úgueda,
Yaiza Maestre Deltell.
Buenas
ResponderEliminarOs he cambiado lo de "isocaetocromina", por "isoquetocromina", ya que he comprobado que es la traducción correcta de "isochaetochromin".
Saludos