Producción de nuevos antibióticos lipopeptídicos

Los antibióticos son compuestos producidos por bacterias, hongos u otros eucariotas que  pueden destruir microorganismos susceptibles o inhibir su crecimiento, adquiriendo gran interés para el tratamiento de enfermedades.

Se pueden clasificar según su forma de obtención, espectro de acción, modo de acción y  estructura química,que puede ser muy diversa, lo que les permite interaccionar con diferentes partes de la bacteria.

Centrándonos en la estructura química, cabe destacar  los lipopéptidos cíclicos que emergen como alternativa mejorada frente a los antibacterianos existentes, abarcando mayor rango de efectividad al solucionar el problema de las resistencias a estos últimos.Debido a  su reciente aparición, no han brotado reacciones de hipersensibilidad, de manera que ofrecen una vía de investigación para su desarrollo y comercialización. Esto es de interés ya que  actualmente es la Daptomicina el único antibiótico lipopéptido accesible para el uso en humanos.

Fármaco encuya composición entra Daptomicina

La Daptomicina es empleada para tratar infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos, endocarditis infecciosa del lado derecho, así como bacteriemia causadas por bacterias Gram- positivas.

Este antibiótico se une a la membrana generando una despolarización que desencadena la rápida inhibición de la síntesis de ADN, ARN y proteínas al generar poros por la formación de micelas; de esta manera una “lisis celular insignificante” conduce irreversiblemente a la muerte del patógeno.

Streptomyces fradiae

No obstante, este antibiótico es inactivado por el surfactante pulmonar por lo que para tratar una enfermedad como la neumonía común adquirida es ineficaz. Para solventar este inconveniente, se procede a realizar numerosas modificaciones a la daptomicina para dar compuestos de eficaz actividad antibacteriana en presencia de surfactante; los compuestos no fueron lo suficientemente activos como para ser extendidos a estudios clínicos. De modo que, tomando como referencia la Daptomicina, se ha empezado a trabajar con estructuras similares como es el caso del lipopéptido A54145, sintetizado por el microorganismo Streptomyces fradiae.

Figura 1: Seobserva un anillo de diez aminoácidos y una cola de tres, difiriendo ambasestructuras en las cadenas hidrocarbonadas de los ácidos grasos.

A54145 presenta diferentes versiones que pueden ser modificadas por la adición de aminoácidos o lípidos al medio de crecimiento del microorganismo; lo que supone un método para obtener nuevos compuestos. Esto es de interés para estudiar la toxicidad y propiedades antibacterianas de las variantes de A54145 en ratones.

Ahora bien, dado el desarrollo de la Ingeniería Genética, los científicos no concentran su labor sólo en manipular el ambiente de la bacteria; sino que van más allá, proceden a modificar el genoma de la misma, es decir, aquella información que caracteriza al microbio y lo diferencia del resto. De esta manera, se dirige lo que produce la bacteria, obteniéndose nuevos compuestos de diferentes propiedades que se pueden analizar.

Cabe mencionar, que cuando los científicos controlan la expresión de esa información, desconocen lo que puede comportar ese cambio; se sabe que incide sobre sitios (aminoácidos) específicos del compuesto, pero no qué fracción de esa información es responsable de cada cambio.Es la necesidad que se presenta de correlacionar esas modificaciones  la que motiva a los investigadores a emprender la labor de elucidar la función de los genes-denominados “genes lpt” más concretamente-, con el fin de poder predecir las características del microorganismo con el que se está trabajando-generalmente denominadas “cepas”-.

Así pues, se obtienen cepas productoras de diferentes lipopéptidos; se comparan cualitativa y cuantitativamente por medio de herramientas como la espectrometría de masas o el análisis bioinformático.

Tabla 1:Actividad antibacteriana de los lipopéptidos.

Finalmente, se pone a prueba la actividad antibacteriana de los derivados de A54145 en presencia y ausencia de surfactante bovino, para valorar las Concentraciones mínimas inhibitorias(CMI); donde cabe destacar la baja y regular CMI del compuesto CB-182,390.

Ahora bien, el anterior compuesto dista mucho de la importancia clínica de la daptomicina; si bien, comporta una vía de investigación para suplir las necesidad de crear nuevos antibióticos. El fin de dar con buena actividad antibacteriana y nula toxicidad fundamenta las modificaciones oportunas para finalmente examinar las CMI de los productos obtenidos.

Bibliografía:

 Alexander DC1, Rock J, Gu JQ, Mascio C, Chu M, Brian P, Baltz RH.

Production of novel lipopeptide antibiotics related to A54145 by Streptomyces fradiae mutants blocked in biosynthesis of modified amino acids and assignment of lptJ, lptK and lptL gene functions. 24 November 2010. doi: 10.1038/ja.2010.138.

Jared A. Silverman, Lawrence I. Mortin, Andrew D. G. VanPraagh, Tongchuan Li and Jeff Alder.

Inhibition of Daptomycin by Pulmonary Surfactant: In Vitro Modeling and Clinical Impact.  7 March 2004. doi: 10.1086/430352.

Trabajo realizado por: Gemma Aparicio Lluch, Claudia Pérez García, Marisa Sidi Mohamed y Antonio Valenzuela Miralles.